Quand le système immunitaire se trompe

Les maladies auto-immunes, quand le système immunitaire se trompe de cible

Cet article est publié dans le cadre de la Fête de la Science 2018 dont The Conversation France est partenaire. Retrouvez tous les débats et les événements de votre région sur le site Fetedelascience.fr.

Sclérose en plaque, diabète de type 1, psoriasis, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disseminé… Il existe plus de 80 maladies auto-immunes qui touchent entre 5 et 10 % de la population mondiale. Parmi les personnes atteintes, environ 75 % sont des femmes. Retour sur les mécanismes à l’origine de ces affections, qui représentent aujourd’hui la troisième cause de morbidité après les maladies cardio-vasculaires et les cancers.

Une origine multifactorielle

Les maladies auto-immunes sont généralement des maladies chroniques. Il existe toutefois des formes transitoires qui sont induites par un facteur environnemental, comme un traitement thérapeutique, et disparaissent avec la suppression de ce facteur.

Ces affections sont classées en deux groupes. Elles sont dites spécifiques quand un seul tissu ou organe est touché. Si différentes régions du corps sont atteintes, on parle de maladies auto-immunes systémiques.

Ces maladies sont multifactorielles : elles sont provoquées par différents facteurs interagissant entre eux.

Les facteurs à l’origine des maladies auto-immunes peuvent être regroupés en trois catégories :

• les facteurs génétiques ;

• Les facteurs endogènes (internes à l’organisme), que sont par exemple le microbiote ou le genre auquel appartient l’individu (masculin ou féminin) ;

• Les facteurs exogènes, qui sont liés à l’hygiène de vie, ou au type de pathogène rencontré (virus, bactérie, parasite).

À lire aussi : Connaissez vos microbes sur le bout des doigts ! Virus, bactérie, parasite ?

Un coupable : le système immunitaire

Les maladies auto-immunes sont des pathologies du système immunitaire causées par un manque de tolérance au soi.

Pour mémoire, le système immunitaire fonctionne grâce à la distinction entre le « soi », c’est-à-dire tout ce qui fait partie de l’organisme, et le « non-soi », c’est-à-dire tout ce qui lui est étranger. En cas d’infection par un agent pathogène, les cellules du système immunitaire vont détecter l’anomalie et réagir. Cette détection a lieu grâce à la reconnaissance d’« antigènes », des substances (protéines, sucres…) portées par les envahisseurs (qu’il s’agisse d’un grain de pollen, d’un organe greffé, d’un virus…). Ces antigènes sont reconnus comme étrangers à l’organisme par les agents du système immunitaire.

L’organisme a également ses propres antigènes, appelés « auto-antigènes ». Ceux-ci sont des « marqueurs du soi » : ils sont reconnus comme étrangers par les systèmes immunitaires des autres organismes mais sont tolérés, en temps normal, par le système immunitaire de l’organisme dont ils sont les marqueurs.

Dans les maladies auto-immunes, certaines cellules impliquées dans la défense immunitaire, des globules blancs appelés lymphocytes, vont s’activer au contact de ces antigènes marqueurs du soi. De tels lymphocytes qui s’attaquent aux auto-antigènes, sont dits « auto-réactifs ».

Apprendre à reconnaître le soi

Comment, en temps normal, les lymphocytes font-ils la distinction entre les composants qui constituent l’organisme et les envahisseurs potentiels ? En apprenant à reconnaître le « soi ».

Deux « écoles » permettent aux cellules du système immunitaire d’apprendre à tolérer le soi, c’est-à-dire à ne pas le considérer comme un danger. Il y a une école centrale et une école périphérique. L’école centrale est localisée dans le thymus et la moelle osseuse. L’école périphérique est principalement localisée dans les ganglions lymphatiques, la rate, les amygdales et les plaques de Peyer, situées dans l’intestin grêle.

Dans ces organes dits « lymphoïdes », des milliers d’auto-antigènes sont présentés aux lymphocytes. Si ceux-ci n’ont pas de forte affinité avec ces auto-antigènes, en d’autres termes, s’ils ne les « reconnaissent » pas, ils poursuivront leur développement et rejoindront l’armada de lymphocytes qui surveilleront l’organisme pour détecter les intrus, sans risque de s’attaquer à l’organisme qu’ils sont censés défendre.

Dans le cas contraire, si le lymphocyte réagit au contact des antigènes marqueurs du soi, on dit qu’il est auto-réactif. Il risque de s’attaquer à la mauvaise cible, le corps qu’il doit protéger. Afin d’éviter que ce lymphocyte et ses descendants ne s’en prennent à la mauvaise cible, un processus correctif va alors se mettre en place.

Ces stratégies correctives sont au nombre de quatre. La correction la plus radicale consiste à faire entrer le lymphocyte dans un programme de mort cellulaire appelée apoptose. De façon moins expéditive, le lymphocyte peut être « mis en veille », on parle alors d’anergie. Le lymphocyte auto-réactif peut aussi être contrôlé par d’autres facteurs du système immunitaires, comme les lymphocytes T régulateurs (LTreg), une catégorie de lymphocytes qui inhibent la prolifération des autres lymphocytes. Enfin, la dernière stratégie pouvant être adoptée est de modifier le lymphocyte auto-réactif pour réduire son affinité avec l’auto-antigène (pour qu’il le « reconnaisse » moins bien).

Quand les lymphocytes font l’école buissonnière

Malgré ces points de contrôle et ces processus correctifs, de nombreuses défaillances peuvent survenir, entraînant l’apparition de maladies auto-immunes.

L’apprentissage des lymphocytes peut être incomplet. En effet, tous les auto-antigènes de l’organisme ne sont pas présentés aux lymphocytes. Il se peut aussi que la quantité d’auto-antigènes présentée soit trop faible. Par ailleurs, certains lymphocytes auto-réactifs qui s’étaient retrouvés en état d’anergie peuvent se réactiver, redevenant de ce fait dangereux pour l’organisme.

Des dysfonctionnements peuvent aussi affecter les lymphocytes T régulateurs. Or ces derniers sont essentiels pour moduler l’activité du système immunitaire. Une mutation dans le gène FOXP3 peut par exemple entraîner une altération de la fonction des LTreg, voire leur absence complète. Cette carence est à l’origine du Syndrome de dérèglement immunitaire-polyendocrinopathie-entéropathie lié à l’X.

La défaillance peut provenir également d’une dérégulation de l’activité cellulaire. Ainsi, la surproduction de certaines molécules impliquées dans la communication entre les cellules du système immunitaire peut favoriser la survie et la différentiation des lymphocytes B, et notamment des dangereux lymphocytes B auto-réactifs.

Enfin, le système immunitaire peut également être amené à produire des lymphocytes contre des auto-antigènes qu’il n’aurait jamais dû rencontrer. En effet, dans certains tissus, les auto-antigènes sont cloisonnés. Il arrive cependant qu’au cours d’une infection le tissu soit endommagé et que les auto-antigènes soient libérés, entrant en contact avec les lymphocytes qu’ils n’auraient jamais croisé en temps normal.

Comment soigner les maladies auto-immunes ?

Les traitements appliqués dans le cadre des maladies auto-immunes ont pour but de contrôler, voire de rétablir une bonne réponse immunitaire. Les angles d’attaque sont nombreux mais les traitements ne sont pas toujours sans risque.

On distingue deux types de traitements : spécifiques et non spécifiques.

Les traitements non spécifiques présentent l’inconvénient de calmer tout le système immunitaire, et rendent ainsi l’organisme plus vulnérable aux agents pathogènes. C’est le cas des immunosuppresseurs qui vont inhiber la prolifération des lymphocytes.

Au nombre des traitements spécifiques figurent les thérapies basées sur des anticorps monoclonaux. Ces derniers sont confectionnés de manière à neutraliser la cible thérapeutique, et uniquement elle (récepteurs ou autres molécules). Ces anticorps monoclonaux présentent l’avantage de ne pas être toxiques pour l’organisme. L’ablation chirurgicale du tissu atteint (thymus, intestin…) peut également être conduite.

De nouvelles solutions basées sur la thérapie cellulaire commencent aussi à se mettre en place. Il s’agit d’injecter des cellules saines dans l’organisme, pour rétablir le bon fonctionnement du système immunitaire. Il est par exemple possible d’injecter des LTreg pré-activés, de manière à moduler la réponse immunitaire. Dans certains cas, le patient présente une complète rémission.

Des cellules souches hématopoïétiques (cellules qui sont à l’origine de tous les types cellulaires présents dans le sang dont les globules blancs), peuvent aussi être greffées. Mais ce traitement, lourd, est réservé aux patients présentant une forme sévère de la maladie, une résistance aux traitements déjà suivis ou une diminution de l’espérance de vie.

Cécile Lecoeur, Bio-statisticienne, Inserm U1019, Centre national de la recherche scientifique (CNRS)

La version originale de cet article a été publiée sur La Conversation.